Тело человека состоит из триллионов клеток. Между ними существует необходимость в сообщении, благодаря которому их деятельность координируется и организм существует в целом. Клетки того же типа обмениваются информацией через специальные соединения, которые действуют как электрические синапсы.
Существует еще один механизм обмена информацией. Он осуществляется специальными молекулами, которые выполняют сигнальную функцию, называемые сигнальными молекулами. Этот способ связи называется межклеточной передачей сигналов. Межклеточная сигнализация бывает трех типов:
- Аутокринная — активность данного типа клеток модулируется сигналами, выделяемыми одним и тем же типом клеток.
- Паракринная — сигнальные вещества, выделяемые некоторыми клетками, влияют на различные аспекты клеточной активности других. Этот тип межклеточной сигнализации осуществляется соседними клетками. Частным случаем паракринной передачи сигналов является синаптическая передача.
- Эндокринная — сигнальные молекулы (обычно гормоны) достигают клеток-мишеней через кровоток. Этот тип межклеточной сигнализации обеспечивает связь между удаленными клетками.
Сигнальные молекулы при эндокринной передаче сигналов называются лигандами. Чтобы достичь их эффекта, они должны связываться со специфическими рецепторами и образовывать лиганд-рецепторный комплекс. После его образования запускается каскад биохимических реакций, в результате которого нарушается функция клетки-мишени. Активация каскада биохимических реакций требует участия многих вторичных медиаторов.
Рецепторы, которые связывают молекулы лиганда, являются белковыми по природе. Они расположены в разных частях целевой клетки и поэтому делятся на несколько групп. Мембранные рецепторы встраиваются в клеточную мембрану и опосредуют действие жирорастворимых сигнальных молекул. Количество рецепторов клеточных мембран не является постоянным, а варьируется. Уменьшение их количества происходит при постоянных высоких концентрациях (понижающая регуляция) соответствующего лиганда, и наоборот, при низких концентрациях лиганда происходит увеличение количества рецепторов (повышающая регуляция). Негативная регуляция обусловлена интернализацией рецепторов (свертывание клеточной мембраны внутрь и образование вакуоли, содержащей рецептор). Регулирование вверх осуществляется путем введения внутриклеточных вакуолей в мембрану.
Существуют также сигнальные молекулы, которые растворимы в жирах, они свободно проходят через мембрану и не нуждаются во взаимодействии с мембранными рецепторами. Этот тип молекулы связывается с рецепторами в цитозоле или с ядерными рецепторами. Примерами таких сигнальных молекул являются минералокортикоиды, глюкокортикоиды и половые гормоны. Их связывание с цитозольными или ядерными рецепторами влияет на транскрипцию и трансдукцию нуклеиновых кислот, что приводит к влиянию на метаболизм белка.
После образования комплекса лиганд-рецептор активируется G-белок, который имеет выраженное сродство к трифосфату гуанозина. G-белок связывается с регуляторным ферментом, который отвечает за образование вторичных медиаторов. Вторичные медиаторы чаще всего представляют собой водорастворимые соединения, поэтому они свободно диффундируют в цитозоль. Они могут активировать протеинкиназы, функция которых заключается в фосфорилировании клеточных белков. Благодаря этому механизму появляется возможность многократного усиления сигнала.
G-белки являются первыми элементами в межклеточной сигнальной цепи. Они создают связь между нерастворимой в жире молекулой и эффекторным механизмом, который образует второй медиатор. Существует несколько типов G-белков. Наиболее распространенный состоит из трех субъединиц. Неактивный G-белок связан с GDF (гуанозиндифосфат). Его активация под действием сигнальной молекулы связана с вытеснением GDF из GTP, выделением одной из субъединиц и образованием димера. По действию G-белки делятся на:
- Gs — стимулирует активность эффекторного фермента;
- Gi — подавляет активность эффекторного фермента.
Вторичные посредники
Вторичные медиаторы образуются после активации G-белков. К ним относятся: циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), инозиттрифосфат (ИТФ), арахидоновая кислота, ионы кальция, циклический гуанозинмонофосфат (ЦМФ).
ЦАМФ является наиболее изученным вторым медиатором. Образуется под воздействием аденилатциклазы. Аденилатциклаза представляет собой мембранный белок, который активируется специфическими G-белками. Есть G-белки, которые стимулируют его активность, и те, которые его подавляют. После активации аденилатциклазы образуется цАМФ, который поступает в цитозоль. Циклический аденозинмонофосфат путем фосфорилирования различных клеточных белков протеинкиназами изменяет их активность. Многие нейротрансмиттеры и гормоны проявляют свое действие через циклический аденозинмонофосфат, такой как адреналин, серотонин, дофамин, гистамин, вазоактивный кишечный пептид и соматостатин.
Инозитол трифосфат (ИТФ) и диацилглицерин (ДАГ) образуют систему двух вторичных посредников, формируемых одновременно. Они образуются из фосфолипидов на клеточной мембране под воздействием фермента фосфолипазы С (клеточный белок, активируемый G-белками). Инозитол трифосфат представляет собой водорастворимое соединение. Его поступление в цитозоль вызывает увеличение проницаемости кальциевых каналов эндоплазматического ретикулума и увеличение концентрации ионов кальция в цитозоле. Диацилглицерин (ДАГ) не является водорастворимым соединением. По этой причине он остается на уровне клеточной мембраны. DAG действует под действием протеинкиназы С, которая изменяет активность белка путем фосфорилирования. Многие медиаторы и гормоны оказывают свое действие через DAT и ITF, такие как ацетилхолин, норэпинефрин, глутамат, серотонин, вещество P.
Арахидоновая кислота является вторичным медиатором, который синтезируется фосфолипидами на клеточной мембране под действием фосфолипазы А2. Он имеет различные функции — модулирует активность калиевых каналов и некоторых ферментов, является предшественником простагландинов и лейкотриенов.
Ионы кальция также действуют как вторичные посредники. Механизмы, которые поддерживают их низкую концентрацию в клетке, позволяют в соответствующих условиях быстро увеличивать их концентрацию в определенной области цитозоля. Источниками ионов кальция являются эндоплазматическая сеть и внеклеточное пространство. При попадании в цитозоль они связываются с кальмодулином, который способен активировать более 20 ферментов. Ионы кальция также могут действовать, не связываясь с этим белком. Таким образом, они контролируют активность ионно-кальциевых каналов.
Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) также является вторичным медиатором, образующимся под влиянием гуанилатциклазы. Он работает путем активации протеинкиназ, которые фосфорилируют клеточные белки и влияют на активность ряда ферментов. Предсердный натрийуретический пептид действует через cGMP, поскольку он является регулятором активности определенных ионных каналов.
Протеинкиназы
Протеинкиназы являются частью общей схемы межклеточной передачи сигналов. Их основная функция заключается в фосфорилировании клеточных белков. Напротив, протеинфосфатазы дефосфорилируют белки и инактивируют их. Протеинкиназы бывают нескольких основных типов, большинство из которых активируются вторичным медиатором. Все виды обладают способностью переносить фосфатный радикал от АТФ к молекуле белка. Типы протеинкиназ указаны ниже.
ЦАМФ-зависимые протеинкиназы (протеинкиназа А) — они изучены лучше всего. Они работают вместе со вторичным медиатором циклического аденозинмонофосфата. Протеинкиназа А представляет собой тетрамер — она состоит из двух регуляторных и двух каталитических субъединиц. ЦАМФ-зависимые протеинкиназы участвуют в синтезе катехоламинов, в контроле углеводного обмена, в регуляции ионной проницаемости.
Протеинкиназы С — они связаны со вторичными медиаторами, которые происходят от фосфолипидов. Протеинкиназы, активированные ионами кальция, также относятся к этой группе. Протеинкиназа С представляет собой мономер, содержащий регуляторный и каталитический центр. Этот тип фермента участвует в осуществлении моно- и экзоцитоза синаптических везикул, в реализации эффекта факторов роста и в экспрессии генов.
CaM-киназы (Ca-кальмодулин-зависимые протеинкиназы) — активируются комплексом Ca-кальмодулин. Этот тип протеинкиназы фосфорилирует специфический белок.
Тирозинкиназы — они фосфорилируют белки, которые имеют аминокислотные остатки тирозина. Тирозинкиназы находятся в клеточной мембране. Они активируются вторичными медиаторами, рецепторами, медиаторами и гормонами.
Необходимость клеточного сообщения в организме человека имеет решающее значение для нормального протекания физиологических процессов в нем. Обмен информацией происходит благодаря механизмам межклеточной передачи сигналов.